线粒体疾病

简介

线粒体是存在于人体每个细胞（除红血球外）的「发电厂」。根据细胞类型，线粒体的数量由数百到数千个不等。线粒体对细胞的完整性和功能至关重要。线粒体的功能完整性同时依赖核DNA (nDNA）和线粒体DNA（mtDNA）。细胞核是细胞里的一个细胞器，内含能决定我们身体特征（如头发颜色）的DNA（nDNA），和大部份令身体能正常运作（如制造能量）的蛋白质。此外，线粒体中亦存在另一组DNA（mtDNA），它包含了制造蛋白质和产生能量的关键资讯。

细胞透过氧化磷酸化产生能量，而线粒体疾病是指一系列由氧化磷酸化功能障碍所引起的遗传性代谢疾病。

成因及患病率

视乎不同种族，线粒体疾病的患病率为每10万人中有5至20例⁸。线粒体疾病是由于影响其相关功能的基因发生变化（所谓的变异／突变）导致。这些基因可以在核 DNA（nDNA）和线粒体 DNA（mtDNA）中找到。

遗传模式

• 由于受核DNA和线粒体DNA的影响，线粒体疾病可通过任何遗传模式发生，包括常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传、与性染色体有关的X连锁遗传，和线粒体（母系）遗传。
• 另一方面，零星的偶发性病例可由基因突变引起，而不是遗传自父母²。
• 线粒体基因变异通常不存在于所有的线粒体DNA中，这种情况被称为异质性。就常见的基因变异而言，异常的线粒体基因需要达到至少80-90%的临界值，才会导致线粒体疾病。
• 不同细胞和组织的异质性和临界值可以有显著差异，因此线粒体疾病有机会同时影响多个器官。
• 到目前为止，有400多个基因被发现与线粒体疾病有关⁸。

临床征状

线粒体存在于红血球以外的大部分细胞中，所以病人有机会于任何年龄发病，征状可涉及一个或多个器官系统，包括神经和非神经系统。

神经系统的临床表现可能包括：

• 中枢神经系统：类中风发作、脑痫、运动障碍、偏头痛、认知障碍、发展迟缓、精神或情绪障碍、发展倒退
• 神经肌肉问题：眼睑下垂、进行性外眼肌麻痹（眼球移动困难）、运动不耐受、因肌肉及／或神经问题导致无力
• 眼睛：白内障、视神经萎缩等
• 耳朵：感音神经性听力障碍

非神经系统的临床表现可能包括：

• 心肺功能：呼吸衰竭、心肌病变、心律不正
• 肾脏：肾功能不全，包括肾衰竭
• 内分泌：皮质醇不足、糖尿病、甲状腺功能障碍、副甲状腺功能障碍、卵巢早衰、男性不育、身材矮小
• 肠胃：生长迟缓、胃肠道活动障碍、肝衰竭
• 其他：脊椎后凸、骨髓衰竭

病人可能出现不同临床征状，而被诊断患上各种线粒体综合症，如莱氐症候群（Leigh Syndrome）、线粒体脑病变 (Mitochondrial Encephalomyopathy)、乳酸中毒、中风症候群（MELAS）或皮尔逊综合症（Pearson Syndrome）等。

然而，大多数患者并未得到明确的线粒体综合症诊断。 ^2,6

一些线粒体疾病患者可能会出现急性代谢危机，即病情突然变得非常危重。感染、发烧、长时间禁食而未能摄取足够能量，和进行手术都可能引发代谢危机。

诊断

一般检测

新生儿代谢病筛查并不能检测到线粒体疾病。如果病人被怀疑患上线粒体疾病，检测有以下目的：

• 通过血液、尿液及／或脑脊液样本分析与线粒体疾病有关的潜在异常
• 检视各器官是否受到影响及严重性
• 通过靶向基因测序，或核基因和线粒体基因组的次世代测序，确立明确的病因
• 如果未能通过基因测试找出病因，可通过活检方式检视线粒体功能，如皮肤和肌肉活检

香港儿童医院提供的特别测试及检查

• 香港儿童医院先天性新陈代谢科为疑似患上线粒体疾病的儿童提供评估、辅导、诊断检测和治疗。
• 本院提供一些特别化验检测，包括靶向基因测序，核基因组和线粒体基因组的次世代测序，以及肌肉样本的氧化磷酸化分析。

治疗

一般治疗

• 病人一旦诊断为线粒体疾病，应就不同器官可能出现的并发症接受定期医学监测及治疗，以减低发病和死亡率。
• 患者应避免使用某些药物，如异丙酚（propofol）。如病人有POLG基因变异，要避免使用丙戊酸（valproate）。
• 尽管绝大多数的线粒体疾病并没有获批的治疗，一小部分线粒体疾病的基因缺陷可能会有特定的治疗方案。
• 部分病人必须遵循特别饮食方案，并避免长时间禁食。
• 如遇上紧急医疗情况如代谢危机时，病人必须即时到急症室求医，以获得及时住院支援和监察。关于线粒体疾病紧急处理的信件或资讯单张，能为急症室或其他医护人员提供有用的快速参考，以防他们没有接触过线粒体疾病。
• 线粒体疾病患者需要定期到先天性新陈代谢科覆诊，进行临床评估、血液／尿液化验监测，和调整治疗计划，以切合身体需要。

香港儿童医院提供的特别治疗及跟进

本院为线粒体疾病患者提供专业服务，以全人方式治疗其疾病及相关的医疗问题。

跨专科的先天性新陈代谢科团队成员包括儿科医生、遗传科医生、化学病理科医生、护士、营养师、药剂师、物理治疗师、职业治疗师、言语治疗师、临床心理学家和医务社工。团队亦会与其他儿科(亚)专科合作，加强治理这种对多个系统有潜在影响的疾病。

我们为住院病人、日间病人和门诊病人提供评估和跟进，并为地区医院、诊所和家庭提供远端支援。病人与照顾者会学到如何自行在家好好管理病情，同时与团队保持联系，以获得建议和支援。

参考资料和有用资源

¹Mitochondrial disorders in children: toward development of small-molecule treatment strategies. Koopman WJ, Beyrath J, Fung CW, Koene S, Rodenburg RJ, Willems PH, Smeitink JA. EMBO Mol Med. 2016 Apr 1;8(4):311-27.

²Mitochondrial diseases. Gorman GS, Chinnery PF, DiMauro S, Hirano M, Koga Y, McFarland R, Suomalainen A, Thorburn DR, Zeviani M, Turnbull DM. Nat Rev Dis Primers. 2016 Oct 20;2:16080.

³Mitochondrial genetics. Chinnery PF, Hudson G. Br Med Bull. 2013;106:135-59.

⁴Recognition, investigation and management of mitochondrial disease. Davison JE, Rahman S. Arch Dis Child. 2017 Jun 24. (Epub ahead of print)

⁵The mitochondrial proteome and human disease. Calvo SE, Mootha VK. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2010;11:25-44.

⁶Mitochondrial medicine: a clinical guideline. Koene S, Smeitink J. Nijmegen: Khondrion BV, 2011.

⁷Biochemical diagnosis of mitochondrial disorders. Rodenburg RJ. J Inherit Metab Dis. 2011 Apr;34(2):283-92.

⁸Genetic basis of mitochondrial diseases. Gusic and Prokisch. FEBS Letters. 2021:1132-1158.

鸣谢

主要作者：冯卓颖医生（代表香港儿童医院先天性新陈代谢科团队）
首次发布：2024年3月

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