结节性硬化症

简介

结节性硬化症（Tuberous Sclerosis Complex，TSC）是一种可影响多个身体部位的遗传性疾病，包括大脑、皮肤、肾脏、心脏、肺和眼睛。其特征为可能在多处器官长出良性肿瘤（非癌症增生），及视乎肿瘤的位置和大小，导致各种健康问题。其严重程度和症状因人而异，及早诊断和治疗可显著提高患者的生活质素。

成因

结节性硬化症由TSC1（染色体9q34）或TSC2（染色体16p13.3）基因的突变所致。这两种基因分别负责为错构瘤蛋白（Hamartin）和结节蛋白（Tuberin）进行编码，能调控细胞的生长与分裂。基因突变会导致mTOR信号通路过度活跃，促使细胞过度增生，诱发肿瘤形成。

患病率

结节性硬化症被视为罕见疾病，全球发病率约为1:6,000至1:10,000名活产婴儿¹。本地研究显示，患病率约为每10万人口有3.87例²。

遗传模式

此病属常染色体显性遗传，即只需从父母其中一方遗传单个突变基因即可致病。 若父母一方患有结节性硬化症，子女（不论性别）有50%机率遗传此症。

然而，许多病例是由TSC1或TSC2基因的「新突变」引起，意味著患者可能是家族中首个发病者。这一类突变为自发性（de novo），发生于胎儿基因形成阶段，而非遗传自父母。

临床征状

结节性硬化症是一种进行性疾病，患者之间的症状差异极大。部分患者症状轻微，另一些则可能出现严重并发症。脑痫症发作通常是结节性硬化症的早期迹象之一，尤其在婴幼儿中更为常见。约80-90%患者会出现脑痫症，发病年龄不一，若患者有脑皮质结节或致病性TSC2基因变异，风险便会更高。婴儿期常见症状包括脑痫症发作、皮肤色素减退和心脏横纹肌瘤。以下为常见症状：

• 皮肤异常：可能包括大片脱色斑（白色斑块）、面部血管纤维瘤（小红肿块）、额部纤维斑块、指甲纤维瘤、下背部鲨鱼斑（结缔组织痣）。
• 脑痫症发作：因脑电波活动异常引起，症状可以从轻微（短暂凝视）到严重（全身抽搐）不等。婴儿期可能表现为婴儿脑痫性痉挛综合症（一种严重的脑痫症发作）或局部性脑痫症发作。
• 发展迟缓：患儿在语言、行走或解决问题等能力方面落后于人，并在社交互动和交友上遇到困难。
• 结节性硬化症相关神经精神障碍（TAND）：包括智力障碍、自闭症谱系障碍（ASD）、专注力不足及过度活跃症（ADHD）、行为问题（过度活跃、冲动、睡眠困难、攻击性行为、脾气暴躁、重复性行为）、言语迟缓、焦虑或情绪波动。
• 器官肿瘤
  • 脑部：包括脑皮质结节、脑室管膜下结节和脑室管膜下巨细胞星形细胞瘤（一种良性且生长缓慢的肿瘤，可引发头痛、脑痫症发作或颅内压升高）。
  • 肾脏：肾囊肿或良性肾肿瘤（血管肌脂瘤）生长，可能导致疼痛或出血。
  • 心脏：婴儿可能出现横纹肌瘤，影响心脏功能。
• 肺部：少数成年患者（多为18岁或以上女性）可能罹患淋巴管平滑肌瘤病（一种影响肺功能的囊性肺疾病）。
• 眼睛：视网膜错构瘤和眼睑血管纤维瘤较少见。
• 口腔和牙齿：内口腔纤维瘤、牙龈增生、牙釉质（珐瑯质）凹陷和颌骨囊肿。

诊断

结节性硬化症的诊断可依据2021年更新的国际结节性硬化症诊断标准¹进行临床判断。

基因检测可识别TSC1或TSC2基因突变，以确认诊断并指引治疗策略。

其他评估病情的检查包括：

• 心电图（ECG）：尤其针对三岁以下儿童，以评估潜藏的传导缺陷。
• 脑电图（EEG）：在清醒和睡眠状态下获取基准脑电图，侦测异常的脑电波活动。
• 脑部磁力共振扫描（MRI）：侦测脑肿瘤并评估脑功能。
• 高血压筛查、肾功能评估及腹部超声波／磁力共振扫描：检查是否有血管肌脂瘤和肾囊肿。

治疗

一般治疗

目前尚未有能治愈结节性硬化症的方法，治疗重点在于控制症状和预防并发症。 一经确诊，患者需接受持续监测，并治理各器官出现的并发症，具体方案取决于病情的严重程度和症状。常见的疾病管理策略包括：

• 详细的临床皮肤检查，并记录诊断时的皮肤特征。
• 转介眼科医生进行全面评估。
• 脑痫症发作：教育家长识别婴儿脑痫性痉挛综合症和局部性脑痫症发作，并于孩子出生后两年内定期进行脑电图监测，侦测异常的脑电波活动。有异常脑电波活动或出现婴儿脑痫性痉挛综合症／脑痫症状的患者会获处方抗脑痫症药物（如氨己烯酸）。EPISTOP³及 PREVeNT⁴临床研究显示，在症状出现前及早服用氨己烯酸可延迟或减少婴儿脑痫性痉挛综合症。脑痫症控制不佳的患者将由儿童脑神经科医生评估，调整药物剂量和提供其他治疗选择，如生酮饮食或脑痫症手术（切除手术或迷走神经刺激）。
• 转介至儿童体能智力测验中心，针对早期TAND表现进行评估与训练。
• 转介至儿童精神科医生，对现有TAND症状进行早期介入。
• 标靶治疗（如依维莫司／西罗莫司等mTOR抑制剂），可用于缩小肿瘤或治疗抗药性癫痫。
• 手术：若肿瘤严重影响身体功能（特别是影响脑部或肾脏等重要器官），可能需手术切除。
• 复康治疗：职业治疗、物理治疗及言语治疗可支援发展及改善生活质素。

香港儿童医院提供的特别治疗及跟进

本院为结节性硬化症患者提供专业儿科服务，包括住院、日间及门诊评估和跟进。

儿童肿瘤科与儿童脑神经科医生将于「神经纤维瘤门诊」及「儿童脑科神经纤维门诊」为病童提供评估、辅导、诊断检查与治疗。两个门诊于同一天应诊，以减少患者往返医院的次数。

就诊期间，专业团队会为患者进行全面评估、共同商讨治疗方案，及提供所需支援。

结节性硬化症通常影响患者的多个身体系统，他们需要跨专科团队的共同评估和治理。病情复杂的患者（尤其是有抗药性脑痫症或有神经系统问题的人士）将由跨专科团队跟进，成员包括儿童脑神经科医生、儿童肿瘤科医生、神经外科医生、儿童放射科医生、儿童体智及行为发展学科医生、其他专科医生及复康团队（临床心理学家、物理治疗师、职业治疗师、言语治疗师、营养师和医务社工）。

此类个案将被分配给一位专责的儿童脑神经科护士，负责协调跨专科团队间的沟通，并提供日常护理及脑痫症管理的支援。

目前有关结节性硬化症治疗的研究持续进行，为提升患者生活质素带来希望。

参考资料

1. Northrup, Hope, et al. "Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations." Pediatric Neurology 123 (2021): 50-66.
2. Chu, William Ching-Yuen, et al. "Prevalence, mortality and healthcare economic burden of tuberous sclerosis in Hong Kong: a population-based retrospective cohort study (1995– 2018)." Orphanet Journal of Rare Diseases 15.1 (2020): 1-9.
3. Kotulska, Katarzyna, et al .” Prevention of Epilepsy in Infants with Tuberous Sclerosis Complex in the EPISTOP Trial.” Annals of Neurology 89 (2) (2021): 304–314.
4. Bebin EM , et al. "Early treatment with vigabatrin does not decrease focal seizures or improve cognition in tuberous sclerosisc complex: the PREVeNT trial." Annals of Neurology 2023 Aug 28: doi: 10.1002/ana.26778

有用资源

香港结节性硬化症协会

结节性硬化症联盟

鸣谢

主要作者：杨慧兰医生（代表香港儿童医院脑神经科团队）

首次发布：2025年11月

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